Sonicando

Hoy un “remake” de una antigua entrada esta vez para el Museo de la Ciencia, que también cuelgo en casa, y es que en su momento no tuve tiempo de desarrollarla en condiciones y merece muy mucho la pena.

Imagen Extraída de Wikipedia

Pasar desapercibido es un gran objetivo de todo patógeno. Llegar a las primeras células así como partir de ellas para infectar otras cercanas, supone un riesgo enorme, ya que en “campo abierto” son blanco fácil para el siempre atento sistema inmunológico. Intentar sortearlo exige pulir la estrategia, diseñar mecanismos sofisticados para tomar las riendas de un organismo sin ser visto.

Listeria es una bacteria gram positiva, que ha sido aislada asociada a enfermedades en peces, aves y mamíferos, pero que produce raramente enfermedad en humanos (prácticamente sólo en aquellos que trabajan con animales). Se transmite por la ingestión de alimentos, sobre todo leche y derivados lácteos, así como en verduras consumidas en crudo sin antes haberse desinfectado. La bacteria es capaz de colonizar múltiples órganos, tales como el cerebro o membranas de la médula espinal así como el torrente sanguíneo y es capaz de transmitirse al feto en embarazadas y en relaciones sexuales.

No voy a entrar en los detalles médicos (que dan para otro artículo) vamos directamente a sumergirnos en los detalles moleculares, donde la bacteria se ha ganado el artículo, ya que de entre todos los mecanismos de infección que leo y colecciono desde hace tiempo, el de Listeria Monocytogenes es uno de los más interesantes e impactantes que puedo enseñaros.

En este caso concreto lo más llamativo no es su entrada en la primera célula a colonizar, sino su salida, que conlleva la entrada en las siguientes células del organismo, sin salir a campo abierto, sin tocar el medio extracelular.

Como muchos sabréis, nuestras células tienen un “esqueleto” llamado citoesqueleto que mantiene la forma celular, ayuda a anclar la célula y sirve como railes para el transporte intracelular de muchas sustancias.

Una de las fibras más importantes que forma dicho esqueleto son las fibras de actina. Estas fibras no son estáticas e inamovibles, sino todo lo contrario. Están compuestas de pequeñas subunidades que se ensamblan y se desensamblan según las necesidades celulares. Si por ejemplo la célula quiere fagocitar un cuerpo del medio, polimeriza más actina y produce fibras más largas para poder lanzar unos “brazos” que sean capaces de rodear el cuerpo en cuestión y las vuelve a despolimerizar para introducirlo en su interior.

La primera manipulación que consigue la bacteria de dichas fibras consiste en dejarse fagocitar, entrando así de forma pasiva en la primera célula de nuestro organismo.

La bacteria conoce la naturaleza de las fibras de actina y también se aprovecha de ellas para diseñar la fuga. El mecanismo consiste en romper las fibras: las devuelve a grandes cantidades de subunidades, y una vez está rodeada de ellas, las une rápidamente tras ella formando un cometa.

Así se convierte en un proyectil imparable que atravesará la membrana celular por un lateral y penetrará en la célula contigua de la misma forma.

Es una forma limpia de entrada a otras células, ya que en ningún momento es visible desde el espacio extracelular. Una vez en el interior de la célula contigua la bacteria seguirá dividiéndose activamente, desarrollando la infección, diseminándose por el organismo.

Por si acaso el dibujo no os es suficientemente aclarativo, os cuelgo un vídeo de estas bacterias infectando una célula en cultivo. Fijaos que salen como cohetes, pero como no hay otra célula al lado, dan media vuelta y siguen buscando (una pasada de vídeo del laboratorio de Thierot University of Stanford, CA. USA).

Cuando hace tiempo abría la sección de inteligencia molecular ya sabía que uno de los grandes protagonistas iba a ser el virus de la gripe. La historia de hoy es un reto divulgativo de los duros, pero si no despegáis los ojos,  prometo no defraudar.

Si algo hemos aprendido de los virus son nuestras armas para defendernos de ellos. Es verlos destruir algo e inmediatamente asociarlo a defensa celular o cuando menos a respuesta frente a “daños externos”.

En un espacio tan pequeño como es una única célula, un virus tiene que entrar de la forma más silenciosa posible y controlar todos los procesos celulares en su beneficio, para generar un alto número de progenie, y partir de ahí salir de dicha célula para infectar todas las que le sea posible.

Someter a una célula entera contando sólo con 10 genes, como es el caso de la gripe, es algo digno de admiración.  Los mecanismos moleculares con los que el virus se adueña de una célula son tan inteligentes y retorcidos que inmediatamente se asocian con comportamientos dignos de la familia Corleone. Hoy sólo os voy a contar uno: el CapSnatching.

Para ello necesito que comprendáis el dogma central de la biología molecular, (no os vayáis que os veo, y es cortito) el mecanismo por el que funciona la vida en pequeñito. Es simplemente conocer el nexo que une un gen con una determinada proteína. Básicamente, en nuestro organismo, quien “corta el bacalao” son las proteínas. Son las que hacen casi todo; transportan cosas, rompen cosas, metabolizan cosas…todo lo hacen ellas. Y como no podía ser de otra manera, para producir proteínas, en las “fábricas” de proteínas, hay proteínas currando.

Las instrucciones para hacer una determinada proteína están en el ADN, en su gen. Una proteína especial, llamada Polimerasa, se encarga de “leer” el gen y traducirlo a otro tipo de información genética, los ARN mensajeros. Estos mensajeros entraran en millones de mini-fábricas de proteínas llamadas Ribosomas (hechos de proteínas) y en su interior el código del mensajero se traduce a aminoácidos, que son las subunidades que forman las proteínas. (Una asignatura de la carrera en un párrafo, facilito, no?)

Ahora lo interesante.

Resulta que para que un mensajero se traduzca en el ribosoma tiene que tener una estructura determinada, así evitamos que entre cualquier guarrería de fuera. Por lo tanto nuestra maquinaria se asegura de ponerle una cabeza “CAP” y una Cola. Estos dos “distintivos” serán necesario para que el mensaje del gen se haga proteína.

Los virus suelen cargar con algunas de sus proteínas, por lo menos para empezar la jugada, pero lo que está claro es que con su reducido tamaño y su reducido genoma necesitan utilizar los recursos celulares. Pensad que tienen que producir millones de viriones, y para eso necesitamos millones de proteínas, y suelen llegar con lo puesto. El virus de la gripe tiene su propio complejo de la polimerasa, pero sus mensajeros no tienen CAP.

No me sorprendería que el virus hubiera copiado el diseño del CAP y se las hubiera agenciado para pegárselo a sus propios mensajeros, pero no sería ni tán útil, sorprendente y malévolo como el mecanismo real.

Lo que hace la polimerasa viral es capturar mensajeros celulares “cortarles la cabeza” y unirlos a los virales.

Ahora la maquinaria de producción de proteínas no procesa información propia, sino la viral camuflada. El virus así hace sus “copias pirata” mientras que la célula no se puede defender, porque no puede sintetizar proteínas, ya que hay alguien eliminando todos sus mensajeros. Si la célula quiere mandar una señal de alerta, lo intentará intentando producir proteínas que alerten, pero la señal no se llegará a generar. Si nota que está siendo infectada intentará producir otro tipos de proteínas antivirales, pero tampoco podrá.

Decapitar a los mensajeros permite no solo piratear el sistema y someterlo a su control, sino que encima elimina grandes posibilidades de defensa. Acojona ¿eh?

Nota: Este es el tipo de mecanismos por el que hice esta sección del Blog, y es que hay mecanismos de los “bichejos” que te dejan boquiabierto, que pasan cada vez que tenemos una infección, y que la gente desconoce totalmente. Simplemente espero que os cause la misma admiración que a mí (sino más, que uno está tol día leyendo estas cosas) y que lo hayáis entendido, porque además os he colao conocimientos básicos de bioquímica a tutiplen.

Cuando uno sale a la calle, o enciende la tele, rápidamente se da cuenta de que mucha gente teme un complejo de enfermedades que está lejos de entender: el Cáncer. Por eso todo da cáncer, los microondas, los móviles, todo lo que suene a químico, los aditivos,los conservantes y colorantes… Para saber discriminar la información falsa de la verdadera, lo mejor es entender que es el cáncer.

Imagen Extraída de www.tecnoblog.cl

Para ser lo más divulgativo posible, vamos a coger una célula cualquiera y la vamos a comparar con algo tan cercano y cotidiano como es una lavadora.

Una lavadora tiene un ciclo de funcionamiento, en el que moja la ropa, la enjabona, la enjuaga y la centrifuga, para dejarla, una vez limpia, lo más seca posible. Una vez acabado dicho proceso se para, para que puedas sacar la ropa y tenderla. Pues este ciclo de mojar, enjabonar, enjuagar, centrifugar y parar, se puede comparar al ciclo que realiza una célula en vida.

Las células para dividirse tienen distintas fases, englobadas en un ciclo conocido como ciclo celular, en el que necesitan señales para iniciarlo y también pueden quedar “paradas” cuando han terminado un ciclo de división, esperando nuevas órdenes de crecimiento.

Sabemos que una lavadora no pasa de una fase a otra porque sí. La mayor o menor complejidad de sus circuitos tienen puntos de control para las distintas fases, por lo que si no encendemos determinados botones no arranca, y dependiendo del programa durará más una fase u otra. Por lo tanto, en cada momento, hay elementos controlando que cada fase dure el tiempo preciso para cumplir con el programa. Por eso no centrifuga cuando enjabona y no debería pararse tampoco a mitad del proceso, ni empezar sola.

Imagen Extraída de www.monografías.es

Las células actúan igual, necesitan órdenes para dividirse, tienen puntos de control que determinan si todo está completamente terminado en una fase, para acceder a la siguiente. ¿Y quienes regulan los puntos de control? Genes. Como siempre. Genes que producen distintas proteínas que “vigilan” el proceso. Genes que van a promover el paso a la siguiente fase del ciclo o que lo van a detener porque han detectado una anomalía. Y por supuesto también tenemos genes que van a dejar la célula en reposo durante un tiempo o para el resto de su vida.

¿Qué ocurre si se producen pequeñas anomalías? Normalmente, nada grave. La célula tiene los puntos de control para poder parar y arreglar el daño ocurrido, incluso tiene varias herramientas para una misma función, para evitar dañar una pieza “insustituible”.

Lo importante ocurre cuando los daños son graves, en varios puntos de control. Cuando la célula pierde dichos puntos y se divide incontroladamente. Por lo tanto el cáncer es el resultado de la pérdida del control del ciclo celular.

A los genes que promueven que el ciclo celular vaya completando las distintas fases, e impulsan el paso a la fase siguiente a partir de ahora les vamos a llamar por su nombre: Proto-Oncogenes, y a los genes que se encargan de vigilar y frenar el sistema Genes Supresores de Tumores.

Por lo tanto en un principio tenemos un problema grave, o bien hemos perdido los frenos (genes supresores de tumores) o apretado el acelerador (proto-oncogenes) cuando no debíamos. La célula empezará a dividirse sin parar y formará un núcleo de crecimiento imprevisto. Ya tenemos un tumor.

El problema gordo viene ahora. Debemos darnos cuenta que una célula hija es genéticamente idéntica a su madre. Por lo tanto, una célula tumoral que tiene alterados diversos genes, transmitirá dicho desarreglo a sus hijas, que también se dividirán sin control. Ahora tenemos un problema grave, que crece exponencialmente.

En un principio podría pensarse que en sí no debería ser un problema, las células no son una infección extraña, son nuestras, pero poco más. Pero si lo pensáis detenidamente, tenemos el espacio bastante justito para todo en nuestro organismo. El cuerpo humano es una máquina bien ensamblada con espacio limitado para ciertas cosas. El cráneo tiene un espacio limitado, y un tumor tardará poco en empujar y apretar zonas que no debería, causando múltiples consecuencias. Lo mismo en otras zonas del organismo. Ahora tenemos un “órgano” que impide las funciones de otro.

En el mejor de los casos tenemos un problema operable, un tumor benigno, que con cirugía estará fuera en cuanto salgamos del quirófano. En otros casos el tumor no es accesible a ninguna cirujía, o hablamos de un problema muy grave, con una palabra muy corriente en oncología, Metástasis.

Imagen Extraída de www.merckbiosciences.com

Y es que cuando una célula empieza a dividirse sin control, también empieza a desarrollar otras “cualidades” que la hacen más maligna si cabe. Empieza a esconderse del sistema inmune, ya que el sistema inmune se encarga, además de eliminar lo ajeno, de destruir las células tumorales.

También empieza a perder las uniones que la tienen anclada a sus células vecinas, modifica su morfología y sale al torrente sanguíneo. Ahora tenemos una célula que es invasiva, y que el flujo sanguíneo puede transportar a otro órgano, donde empezará a producir un tumor secundario. Tendremos entonces no sólo uno, sino dos problemas, si no son más. La extensión del cáncer por todo el organismo es la conocida metástasis. Y por lo tanto un tumor metastatiza cuando ha generado tumores secundarios por otras zonas de nuestro organismo.

Así que en nuestro organismo se ha generado una célula que ha perdido algunas habilidades y ha ganado otras. Ha perdido la necesidad de tener un estímulo externo para dividirse (son independientes a señales mitogénicas), ignoran las señales de suicidio ( por lo que tampoco mueren por apoptosis) así como la entrada en senescencia proliferativa y la capacidad de diferenciación. También ha perdido la adhesión a un órgano ganando invasividad y provocando metástasis. Provocan angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos para la llegada de sangre al tumor) y evaden el sistema inmune.

Sabiendo ahora lo que es y como se produce se pueden quitar de enmedio muchos mitos.

Por ejemplo, un microondas no produce cáncer ya que la longitud de onda de una microonda es ENORME comparado con el tamaño de una célula, si sabemos que necesitamos cambios que nos alteren el ADN, queda descartado.

Una única mutación no genera cáncer, por lo que el cáncer no se hereda. Se hereda la predisposición genética a tener un tipo de cáncer, porque vamos acumulando mutaciones en proto-oncogenes y genes supresores de tumores. Si son necesarias 5 mutaciones distintas y en tu familia con el tiempo se acumularon 3, naces con sólo dos mutaciones necesarias para tener dicho cáncer. Si por lo contrario no tienes ninguna, tu predisposición genética es muy baja. Por eso “mi abuelo fumó hasta los 90 y no murió de cáncer” porque igual era afortunado y empezó de cero, pero hay miles de personas que heredan más mutaciones en dichos genes y mutagénicos como los presentes en el tabaco los llevan a la tumba.

No hay que perder la teoría de la evolución en estos pequeños procesos. La presión del sistema inmune y la propia viabilidad de las mutaciones influye en todo este proceso. No todo núcleo tumoral evolucionará hacia un tumor definido. Lo más normal es que lo elimine el sistema inmune, o que las siguientes mutaciones no sean viables. Un tumor evoluciona, convirtiéndose en un verdadero problema, pero probablemente no lo fue en origen.

Otro día hablaremos de terapias y vacunas contra el cáncer, o de virus y cáncer que es un tema de debate donde los haya, hoy sólo espero que os haya quedado claro que es un problema de mutaciones de genes que regulan un ciclo de vital importancia, y que hay que cuidarse, pero con cabeza y conocimiento.

El título de esta entrada podría ser un cartel futuro, presente en un ambulatorio cualquiera. Igualito a los que inundan nuestros centros de salud cuando comienza la campaña de la gripe. Un cartel por el que muchas personas están luchando, para que cuanto antes existan vacunas para luchar contra ciertas adicciones.

Y el astuto lector se preguntará ¿qué tendrá que ver la profilaxis con drogas?¿que puede hacer una aproximación vacunal para frenar una adicción? ¿sonicando se ha vuelto loco y ha empezado a mezclar la velocidad con el tocino?

Os pido un voto de confianza, que lo bueno, no ha hecho más que empezar…

Sabemos que cuando un agente extraño penetra en nuestro organismo, es suceptible de que el sistema inmune lo detecte y lo elimine. Pero la mayoría de las drogas son demasiado pequeñas para ser reconocidas y pasan desapercibidas. Además, llegan en muy poco tiempo a los receptores neuronales que eficientemente desbaratan. Pero como siempre, alguien se empeñó en diseñar estrategias que solventaran los problemas. Alguien quería una vacuna y puso todo lo que pudo sobre la mesa, para intentar lograrlo.

En Little Rock, en la University of Arkansas for Medical Sciences, Michael Owens está intentando cambiar la terapia frente adicciones, luchando por el desarrollo de una vacuna frente a la metaanfetamina. Una vacuna que haga que en un futuro se pueda “enseñar” al sistema inmune a luchar frente a las drogas, bloqueándolas, de forma que tras consumir una dosis de una determinada droga, no sintamos NADA.

Michael Owens recibiendo una condecoración.

Sería una vacuna frente al SUBIDÓN, una vacuna que haría que drogarse fuera un acto completamente inútil.

Aunque la estrategia sea noticia esta semana, la idea de usar el sistema inmune para combatir la adicción a ciertas drogas no es nueva. En 1974 en la University of Chicago se consiguió que macacos inmunizados con un compuesto similar a la morfina, disminuyeran el interés de auto-administrarse heroína (1) y el mismo Owens, en 1985, siguió una aproximaciónque le permitió generar anticuerpos que bloqueaban el PCP en cabras (2).

Aun así, se pueden contar con los dedos de las manos las vacunas contra adicciones que están en desarrollo y por supuesto, casi todos los ensayos aún permanecen en modelos animales (salvo un par de ellas, contra la nicotina y cocaína en humanos)

La nicotina es la diana de múltiples farmacéuticas. Novartis ya desarrolla su vacuna, aunque por ahora Nic Vax de Nabi Biopharmaceuticals sólo ha conseguido un 30% de efectividad ( referida a conseguir un número de anticuerpos que produjeran una disminución en el hábito de los enfermos).

Y es que si en las vacunas corrientes luchamos contra una variación enorme entre los sistemas inmunológicos de los distintos pacientes, en este tipo de vacunas tendríamos que añadir la variación psicológica entre pacientes.

Celtic Pharma también tiene dos candidatos, TA-NIC (frente a la nicotina) y TA-CD (frente a la cocaína). La segunda ya ha conseguido anticuerpos suficientes (durante 13 semanas) como para que un consumidor no note nada tras reincidir en su hábito.

Pero todavía no hemos entrado en detalle, ¿como conseguimos producir anticuerpos frente a moléculas pequeñas? La respuesta rápida: Uniéndolas a cosas grandes.

El grupo de Michael Owens empezó con una proteína enorme presente en la sangre de vaca, a la que unieron múltiples moléculas de metanfetamina, usando para pegarlas cadenas de 6 átomos de carbono. Así, generaron un antígeno monstruosamente grande que lo tiene difícil para pasar desapercibido al entrar en nuestro organismo.

Ahora sólo queda que un macrófago detecte la proteína, la fagocite y la presente a los linfocitos. De entre todos los pedazos a los que reducirá a la proteína antes de presentarla, algunos fragmentos serán poco más grandes que la metanfetamina, generándose anticuerpos frente a dicha molécula. Parte de dichos linfocitos se quedarán como linfocitos B de memoria y permanecerán alerta frente a la droga durante mucho tiempo en el organismo.

El gran trabajo desarrollado por Owens es el diseño fino de lo que acabo de contar, cómo optimizar todo el procedimiento para conseguir el mayor número de anticuerpos (lo que se llama título de anticuerpos) y la mayor memoria posible.

Otra estrategia que han probado es desarrollar anticuerpos monoclonales específicos frente a la metanfetamina, purificarlos e inocularlos a pacientes. Pero claro, necesitaríamos casi la misma dosis de anticuerpo que de droga (igual menos) y los pacientes podrían incrementar la dosis tras el bloqueo para sentir lo mismo (aunque Paul Pentel, investigador del proyecto NicVax de la University of Minnesota dice que en modelos animales estas “compensaciones de dosis” no se observan)

Aun así, una dosis de droga puede ser de gramos, y sintetizar tal cantidad de anticuerpos sería carísimo, para una única dosis.

Como véis no se me había ido la olla, y una vez más vemos estrategias inteligentes en el mundo de la biología molecular, con el objetivo de desarrollar soluciones para nuestros grandes males. Ahora quedan muchas cuestiones éticas en el aire y es que si se consigue el objetivo que hoy nos ocupa, muchas personas podrían optar por vacunar a sus hijos, o el estado podría tomar la opción de legislar la vacunación contra las drogas como una solución. El debate está abierto.

Se sabe desde hace tiempo que un bajo porcentaje de los individuos no es susceptible a la infección por el VIH. Esto es debido a una mutación en el receptor CCR5, una molécula fundamental para la entrada del virus en la célula.

Sabiendo esto, uno no puede evitar sentir envidia de dichos individuos, ya que están por encima de uno de los virus más dañinos que conocemos. Pero la realidad PODRÍA cambiar, o al menos ser bastante distinta.

Hasta ahora se podía ver la mutación una vez había ocurrido, incluso diagnosticarla, pero ¿generarla? IMPOSIBLE…

Pues bien, lo imposible empieza a intentarse, con unos resultados prometedores.

Atención al invento:

Las enzimas son proteínas que tienen una función determinada, una actividad catalítica. Una de esas actividades, que es la que nos interesa en esta ocasión, es romper ADN. Pero en nuestro caso, no queremos romper cualquier fragmento de ADN, vamos a por el gen CCR5…

Desde hace tiempo se han generado proteínas de fusión, uniendo fragmentos de distintas proteínas. Unamos a nuestra enzima un pequeño fragmento de proteína que tiene afinidad por el ADN y se une a él. Uno de esos “fragmentos” se conocen como Dedos de Zinc, y son capaces de reconocer secuencias específicas de tan solo 3 bases en el ADN.

Uniéndolos tendremos una proteína que se une específicamente a una región del ADN y que es capaz de cortarlo. Identifiquemos un dedo de zinc que se una específicamente a CCR5 y tachaaaaan gen cortado. Bueno, por si acaso, que sean varios dedos de zinc seguidos, así es de verdad ESPECíFICO.

Si a esto le añadimos que las células son algo chapuzas arreglando este tipo de daños, y que el resultado es un gen reempalmado, pero defectivo, tenemos lo que buscábamos.

Sangamo BioSciences, una compaía situada en Richmond, California, lleva varios años detrás de una enzima sintética que nos genere una “mala copia” del gen CCR5 en las células diana del VIH, los linfocitos.

Sangamo y el laboratorio de Carl June en el Abramson Family Cancer Research Institute in Philadelphia, Pennsylvania, ha seleccionado la enzima que mejor funciona de entre una batería de ellas. Es capaz de “estropear” entre el 40 y el 60% de las copias del gen en linfocitos humanos.

También observaron que si modificaban linfocitos y los introducían a ratones a los que posteriormente infectaban con el VIH, éstos tenían 7 veces menos virus que los controles. El año que viene planean empezar los estudios en humano.

Ojo ¡¡ Lo que se busca es sacar linfocitos de un paciente, mutarles el CCR5 y volver a introducírselos en el organismo para tener cada vez más clones no infectables por el VIH. Por lo tanto, esta tecnología es una terapia que sustituye a las drogas que bloquean CCR5…

Ojo 2 ¡¡ Esto no evitará la infección, nos dotará de más soldaditos inmortales contra el VIH….

La Obligada Referencia

Cuando se examina a una persona y se observan varios tumores en el organismo, la metástasis es la primera explicación que se nos viene a la cabeza. Una de las células tumorales de su tumor más desarrollado ha adquirido la capacidad de soltarse y migrar, ha “caído” en otro lugar del cuerpo, desarrollando un nuevo tumor.

Pero para la célula inmigrante a un nuevo tejido no es fácil hacerse un hueco, y muy pocas consiguen proliferar en su nueva residencia. Lo más normal es que queden silentes, dormidas, sin generar ningún problema detectable.

Pero de nuevo, otro truco cruel del cáncer sale a la palestra para demostrarnos que el adjetivo Maligno, lo tiene por méritos propios. La semana pasada McAllister et al publicaron en Cell un estudio que mostraba que ciertos tipos de cáncer eran capaces de producir y liberar una proteína que despierta células tumorales a lo largo y ancho del organismo.

La proteína llamada osteopontina ya estaba clínicamente asociada a riesgo de muerte, ahora sabemos porqué. Y como siempre, tenemos una nueva diana terapéutica, bloquear dicha proteína.

Para las mentes inquietas a las que os guste saber cómo lo han demostrado y no leeros el artículo (vagos) lo que hicieron fue lo siguiente;

Cogieron ratones y les co-implantaron dos tipos distintos de tumores, el primero que llamaron “instigador” (20 gallifantes a quién adivine porqué), de crecimiento rápido y metástasis fácil (ya se me ha escapao) y el “respondedor” (que crece poco y suele metastatizar fatal). Pues bien, vieron que la presencia del primero era suficiente para acelerar el desarrollo del segundo y provocar la metástasis de éste (9 veces más que los controles). Y por supuesto, que si bloqueaban la osteopontina este fenómeno no ocurría…

¿Entonces, bloqueemos la osteopontina, no? Pues no, la osteopontina la expresan otras células del organismo y para varias cosas, así que podéis haceros idea de los efectos secundarios…De todas formas, entre tanta variedad habrá que ver que tiene de especial la osteopontina tumoral, para trincarla de alguna forma, pero eso, a partir de esta semana…

La referencia se me ha olvidao en el labo, pero mañana os la cuelgo…

Cada día, minuto y segundo que pasa, somos más conscientes de como funciona el mundo molecular, incluidas las batallas que en él se producen. Cada paso que damos en investigación básica, se disemina en un mar de terapias que buscan llegar a buen puerto, alumbradas por el conocimiento que tenemos, atravesando lo desconocido.

Vamos conociendo las armas y los implicados, como se forman las barricadas, y como se pueden blindar las estructuras. Como destruir al enemigo, y los daños colaterales que se generan.

Un tumor cerebral consiste en un conjunto de neuronas que, por desgracia, decide no parar de dividirse, en una zona tan delimitada como crucial para la vida del individuo. Una zona complicada para muchas intervenciones, pero no para todas…

Supongamos que tenemos una herramienta que puede acceder, reconocer las células tumorales y entrar en su interior. Sólo nos quedaría armar a nuestra herramienta, para dotarla de la letalidad que precisa y erradicar así el problema desde dentro.

Pues bien, una posible herramienta es un virus, un retrovirus. Este tipo de virus, en su infección “normal”, necesita para infectar una célula, que ésta se esté dividiendo. Si aterrizara en el cerebro, no tendría mucho futuro, ya que prácticamente las neuronas no se dividen. Pero sí lo tendría si hubiera un tumor…

Pero para que sea una herramienta a nuestro favor, debe ser segura, así que si le quitamos los genes que necesita para formar progenie, no podrá dividirse. Simplemente será un vector, que nos hará el favor de introducir una carga en las células tumorales. Esa carga debe ser un gen letal.

En américa latina, hay una fuente de cianuro natural: la planta de la casava. Si no se cocina, y se mastica, el gen de la linamarasa producirá una enzima que estaba en la pared celular de la planta, y se encontrará con su sustrato, la linamarina que permanecía en el interior celular. El encuentro termina con la transformación de la linamarina en cianuro y glucosa. Un mecanismo de defensa de la planta bastante letal.

Cojamos ese gen y metámoslo en nuestro virus. Dejemos que entre en la célula tumoral y se produzca linamarasa. Ahora solo nos queda hacer estallar la bomba introduciendo el segundo componente, la linamarina. El resultado son células tumorales muriendo con virus incapaces de dividirse en su interior.

Lo que parece un relato de ciencia ficción, ha dado excelentes resultados en animales de experimentación, a los que se les ha inducido tumores cerebrales, y se les han erradicado.

El único problema reside en un pequeño daño colateral (el cianuro es algo volátil, y afecta a alguna célula vecina del tumor) y en la necesidad de repetir el ataque (ya que no todas las células tumorales se están dividiendo en todo momento) lo que encarece la guerra bastante.

La (llamémosla ya por su nombre) terapia génica con genes suicidas condicionales es una herramienta para el futuro, que aún necesita mejorar, pero que sin duda es un candidato para combatir el cáncer. Tanto que ha llegado a utilizarse en ensayos clínicos.

Os dejo una entrevista con Marta Izquierdo, “madre” de la estrategia en cuestión, por si queréis saber algo más del ejemplo…y un resumen por su hermano; catedrático de neurocirugía.

Mucho antes de que la respuesta inmune adaptativa ganara complejidad, especificidad y memoria, una respuesta innata primitiva combatía los microbios de una forma rápida, inespecífica y redundante. Con 2,6 billones de años a sus espaldas (día arriba, día abajo) su funcionamiento sigue en riguroso vigor, pero sus nuevos y prometedores usos están de rabiosa actualidad.

Y es que en biología echar un vistazo atrás no está necesariamente reñido con avanzar. La naturaleza nos ha enseñado una y mil veces que sabe lo que se hace y muchas veces es inevitable rendirse a admirar cómo solventó la papeleta en el pasado, para conseguir desarrollar herramientas para el futuro.

No hay más que fijarse en los seres vivos que carecen de sistema inmune adaptativo, como los insectos. ¿cómo puede una mosca defenderse de bacterias, hongos y virus? La respuesta está en unos pequeños péptidos que forman parte de su respuesta innata y que acechan en las barreras del organismo, preparadas para eliminar toda forma de vida que intente penetrar.

Estos péptidos se conocen como péptidos antibióticos o péptidos antimicrobianos y son proteínas cortas (de 12 a 50 aminoácidos generalmente) ricas en residuos hidrofóbicos que pueden llegar a representar el 50% de la mini-proteína. Adquieren distintos plegamientos, pero normalmente son alfa-hélices anfipáticas o láminas beta, con formación de puentes disulfuro.

El primero en describirlas en detalle fue Hirsch, quien las purificó de gránulos fagocíticos presentes en células de nuestro sistema inmune. Estos péptidos se unían con gran afinidad a membranas de patógenos y formaban grandes poros, matando a los microorganismos.

En una época en la que vemos cómo proliferan organismos resistentes a múltiples de los antibióticos existentes, éste era un campo demasiado atractivo para no llamar la atención de la comunidad científica.

Pronto se expandió y Hans Boman, Michael Zasloff y Robert Lehrer aislaron independientemente estos péptidos en insectos, anfibios y mamíferos. Se bautizaron con nombres distintos en cada caso y así tenemos cecropinas en insectos, magaininas en anfibios y defensinas en mamíferos.

Hoy más de 800 se han descrito o predicho a partir de los organismos con genomas conocidos, y como no podían faltar, también están presentes en plantas.

Ahora contamos con un gran arsenal, algunos que son muy efectivos contra bacterias gram positivas, otros frente a gram negativas, hongos, virus, y por supuesto muchos que están por estudiar.

Gracias a estos descubrimientos actualmente por ingeniería genética se modifican para ganar en espectro de acción. Por ejemplo, si tenemos un péptido que funciona muy bien contra gram-, y otro que sabemos que lo hace en gram+ los fusionamos, formando un único péptido algo más grande, pero con mayor espectro de acción sin perder eficacia.

El único problema es no poderlos sintetizar en bacterias (lógico, puesto que las mata) y la síntesis de péptidos no es especialmente barata. Aún así puesto que han demostrado tener capacidad para matar microorganismos multirresistentes a fármacos, es un campo que está en plena ebullición y no me extrañaría en absoluto ver pronto alguno en las farmacias.

Es la nueva generación de antibióticos…

Os cuelgo un vídeo realmente bueno y bien documentado de 3 de las bacterias patógenas más famosas; Legionella, Listeria y Mycobacterim Tuberculosis.

Listeria es una bacteria (bacilo) gram positiva, que produce raramente enfermedad en humanos, pero que tiene una estrategia para evadir el sistema inmune muy curiosa.

Casi todos los patógenos intracelulares entran en una célula se dividen activamente y salen a infectar más. El problema es que el sistema inmune está ahí fuera, esperando o buscando signos de que la célula está infectada para matarla con sus huéspedes dentro.

Listeria no se arriesga a salir al medio extracelular para infectar a otras células, ¿cómo lo hace entonces? Pues bien, agarraos que viene lo curioso. Muchos sabréis que la actina, un componente de un tipo de fibras del citoesqueleto (esqueleto celular) se polimeriza y despolimeriza, cambiando así la forma de las células (permitiéndolas lanzar pseudópodos para fagocitar entre otras cosas).

Pues Listeria deshace las fibras, y cuando tiene bastante cantidad de actina alrededor, la polimeriza en su “trasero” pa salir disparada como un cohete, atravesando así la célula infectada para atravesar como una bala la membrana de la célula contigua y seguir dividiéndose…

Aquí os cuelgo un vídeo de estas bichas infectando una célula en cultivo, fijaos que salen como cohetes, pero como no hay otra célula al lado dan media vuelta y siguen buscando, una pasada de vídeo del laboratorio de Thierot ( University of Stanford, CA. USA)