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Diez años hasta la vacuna.

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La semana pasada escribí un reportaje para Público sobre los diez años que el grupo de investigación en el que desarrollo la tesis lleva trabajando en la vacuna contra VIH.

Podéis leer el artículo publicado en prensa aquí. De todas formas, puesto que el artículo original que escribí es casi el doble de largo prefiero colgarlo aquí, por si alguien quiere leerse la «versión extendida».

Es difícil desarrollar una vacuna contra el Sida pero se puede hacer en España. El MVA-B, el candidato español contra el Sida ha costado mucho dinero y también mucho tiempo, alrededor de 10 años hasta llegar a humanos. Pero sin duda, el esfuerzo está mereciendo la pena. La vacuna acaba de superar el primer ensayo clínico de Fase I con nota. Se ha demostrado que la vacuna es altamente eficiente, generando respuestas inmunológicas que podrían llegar a contener al temido Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) . Comparada con la única vacuna que ha conseguido cierta protección en humanos –probada en Tailandia con un 30% de protección-, es 6 veces más potente produciendo respuestas inmunológicas. Y es segura.

El camino de la vacuna española contra el Sida empieza aproximadamente hace 10 años, en el laboratorio 112 del madrileño Centro Nacional de Biotecnología. Entonces el Profesor de Investigación Mariano Esteban era miembro de Eurovac, proyecto europeo dirigido al desarrollo de vacunas contra el Sida. En aquellos tiempos  “Existían diferentes estrategias dirigidas a vacunar frente a VIH en Eurovacc, vacunar con una proteína de la superficie del virus o utilizar distintos vectores que pudieran contener genes de VIH, como vacunas basadas en ADN, el virus Semliki o el Virus Vaccinia” nos cuenta Esteban. Estos vectores tendrían la función de producir en el interior de nuestro organismo ciertas proteínas del VIH que serían detectadas por nuestro sistema inmunológico de una forma segura y previa a una infección natural.

Las distintas estrategias se repartieron a distintos laboratorios del mundo expertos en la materia. Así, grupos de investigación en Londres trabajarían en la proteína, en Suecia con el virus Semliki, un grupo alemán en vacunas de ADN y el grupo español sería el encargado de modificar el Virus Vaccinia.

El reto realizado en España consistía en introducir, mediante ingeniería genética, una construcción de 4 genes del virus VIH que había sintetizado la empresa alemana GeneArt. Se utilizaría para tal objetivo la cepa MVA –Virus Modificado de Ankara- que es un Virus Vaccinia seguro que no puede producir enfermedad alguna en humanos y que pasaría a denominarse MVA-B -debido a que los genes de VIH a introducir eran del subtipo B, el más común en Europa y Estados Unidos-.

Aunque introducir genes de otros microorganismos en el Virus Vaccinia era una práctica habitual en el laboratorio de Esteban, no fue una tarea fácil. Conseguir el virus MVA-B llegó, de hecho, a parecer imposible.

Normalmente en estudios de laboratorio se añaden genes marcadores que permiten seguir paso a paso la introducción de genes foráneos en los virus. En este caso, la dificultad residía en que había que generar el MVA-B “a ciegas” porque la legislación actual no permite añadir marcadores a los virus que puedan formar parte de un ensayo clínico en humanos, por seguridad. “Estuvimos casi 5 meses sin éxito siguiendo ese tipo de aproximación y tras cientos y cientos de intentos solo obtuvimos un virus que poseía los genes, pero de forma truncada” nos cuenta Carmen E. Gómez, investigadora Postdoctoral encargada de la tarea. Por aquellos entonces, el virus Semliki se cayó de los ensayos por problemas de manufacturación, así que rendirse no era una opción. “Decidimos entonces seguir otra aproximación puntera que nos permitiera seguir el virus con marcadores transitorios que posteriormente se eliminaban. “Al final conseguimos generar el virus y caracterizarlo a finales de 2003” afirma Gómez.

El segundo paso tras la obtención del MVA-B fue probarlo en distintas especies de ratones –incluso modificados genéticamente para simular la respuesta en humanos- en los que se demostró que la hipótesis de trabajo era cierta. Los animales se infectaban por el Virus Vaccinia sin desarrollar ninguna patología, producían en sus células las proteínas de VIH y su sistema inmunológico era capaz de desarrollar una respuesta específica frente a las mismas. Los resultados se publicaron en 2007 en la revista Vaccine.

Carmen E. Gómez (izquierda) Mariano Esteban (centro) Beatriz Perdiguero, Juan García-Arriaza y Jose Luis Nájera (por orden a la derecha). El del guante azul y cara de tolay, un servidor ;)

En la foto Carmen E. Gómez (izquierda) Mariano Esteban (centro) Beatriz Perdiguero, Juan García-Arriaza y Jose Luis Nájera (por orden a la derecha).

El siguiente ensayo requería saltar del ratón al macaco. No solo por ser un modelo más similar al humano sino porque permitía, además, probar la protección ejercida por la vacuna si se adaptaba la estrategia al SIV, el Virus de la Inmunodeficiencia del Simio. Para esta nueva prueba de concepto otros virus tenían que ser diseñados y enviados a Holanda, donde se realizarían los experimentos. “Se decidió hacer una construcción similar pero con genes del SIV. Se introducirían el mismo número de genes en MVA, pero serían de SIV en vez de HIV” Tras vacunar a los macacos con una combinación de ADN y MVA que contenían los genes de SIV, los macacos se infectaron con una cepa patogénica. Los resultados fueron muy alentadores “casi todos los macacos respondían y eso se veía traducido en una mayor protección, comparados con los controles, que no controlaban la infección y fallecían”.

El ensayo en macacos fue decisivo pero todavía quedaba realizar más pruebas que apoyaran el candidato vacunal. “Se llevó a cabo en colaboración con el Hospital Clinic de Barcelona un experimento diseñado para ver si un tipo de células del sistema inmunitario, las células dendriticas humanas, una vez infectadas con el MVA-B, eran capaces de ser reconocidas por linfocitos de individuos infectados” comenta Esteban. Los resultados fueron satisfactorios, apoyaban la teoría de que podían ser útiles en humanos y se propuso el ensayo clínico al ministerio de sanidad.

Obtener un sí “fue difícil, muy difícil” según Esteban. “La Agencia Española del Medicamento quería que tuviéramos previamente datos en humanos de la vacuna y no teníamos en un principio. Tuvimos la suerte de colaborar en otro proyecto europeo llamado TheraVac. Anteriormente les habíamos pasado a TheraVac el virus para ensayarlo como vacuna terapéutica en un número muy reducido de personas, para medir su seguridad y vieron que no tenía efectos adversos. Con esa información nos presentamos al Ministerio de Sanidad que apoyó el ensayo, y el trasvase de los viales necesarios para vacunar los cedió Eurovacc”.

El ministerio de sanidad dio su aprobación y a raíz de ello se empezó a anunciar el ensayo, entrevistar y seleccionar a los 30 voluntarios que finalmente formaron parte del mismo.

El desarrollo del ensayo clínico ha sido también un desafío para el laboratorio, que compartía esfuerzos con el Hospital Gregorio Marañón y el Clínic de Barcelona. “Más que un esfuerzo en intensidad, ha sido un esfuerzo prolongado en el tiempo. Era trabajar con muestras frescas lo que hace que cualquier error conlleve la pérdida de la información de un paciente, en un punto dado. Además no todos los pacientes llegaban a la vez por lo que teníamos experimentos del ensayo clínico prácticamente a diario”, afirma Beatriz Perdiguero, investigadora Postdoctoral encargada de coordinar el ensayo clínico en el laboratorio. Según Perdiguero, el ensayo no requería de desafíos técnicos, pero su dificultad radicaba en que la dedicación que exigía. “El ensayo clínico se ha incorporado a la rutina diaria del laboratorio, en otros sitios hay personal dedicado exclusivamente al mismo, aquí ha sido un extra de trabajo importante”.

Pero ha merecido la pena. La vacuna MVA-B ha confirmado su seguridad y que produce una fuerte respuesta inmunológica frente al Virus de la Inmunodeficiencia Humana. “Es una de las vacunas más potentes que hay” dice Esteban.

En el peor de los casos podría ser que la vacuna MVA-B no funcionara, o no fuera la definitiva debido a una protección insuficiente. Por ello “seguimos trabajando para mejorar la vacuna” nos comenta Juan García-Arriaza, investigador Postdoctoral en el grupo de Mariano Esteban. “Porque el campo de las vacunas es muy similar al de la Fórmula 1. No importa ganar un año el campeonato, hay que seguir mejorando el coche, que en este caso es un virus que transporta algunos genes del VIH”. Para ello en el laboratorio se sirven de una tecnología bastante novedosa que se está aplicando en el campo “Se puede mejorar la vacuna quitándole genes al Virus Vaccinia que contrarrestan de forma natural la respuesta del sistema inmune” añade García-Arriaza. Y parece que las modificaciones mejoran el resultado final. En boca de García-Arriaza “Podemos decir que a día de hoy las nuevas variantes de la vacuna funcionan satisfactoriamente en el modelo de ratón. Estas nuevas variantes podrían darnos nuevos resultados prometedores”.

Pero todavía queda mucho tiempo para saber si el MVA-B será la apuesta definitiva en la lucha contra el Sida. Todavía se necesita reunir la financiación necesaria para realizar un ensayo de FaseII y en el caso de que sea satisfactorio, llegar a la ansiada FaseIII en la que se estudiaría por fin el grado de protección de la vacuna. Pero mientras ya se está dando un paso alternativo, probar si además de cómo prevención, la vacuna pudiera funcionar como terapia.

“El siguiente paso es un ensayo clínico Fase I terapéutico que ya está aprobado por el Ministerio de Sanidad y que empezará el próximo mes” dice Esteban. En él se estudiará si el virus generado en España es capaz de controlar la infección de pacientes seropositivos en ausencia de tratamiento. Pero no se puede quedar aquí, «hay que seguir con la investigación, para lo que hace falta el compromiso y la ayuda de todos».

Sobre el autor

Lucas Sánchez

comentarios

  • Enhorabuena de nuevo Sonicando et al! xD Ahora a seguir en ello! Y Luke en particular, enhorabuena por los diferentes artículos que has escrito sobre ello. Porque a los que sabemos un poco nos gusta que nos lo expliquen con detalle y a los que no saben tanto les gusta que lo que explicas se entienda bien: y tú consigues las dos cosas en un mismo artículo! 🙂

    Y ahora viene la tanda de preguntas: tema marcadores! Cuando lo hacíais a ciegas, que hacíais? Secuenciar? :S Y otra question que tengo es qué marcadores son esos que se eliminan? Firmado: recién licenciada que sabe poco de la vida xD

    Por cierto, me he cambiado el nombre que usaba en tu blog para igualar con twitter xD Pero sigo siendo Mako! 😛

  • Gracias por el artículo Lucas. Da gusto leerlo.

    La verdad es que todo suena con muy buena pinta. ¿Se supone que, en caso de que todo fuese cojonudo, si uno de los sujetos del primer ensayo -o alguien que en unos años recibiese la vacuna definitiva- se infectase con HIV-B su sistema inmune le daría caña al virus hasta cargárselo del todo?

  • Tras leer tu artículo me han quedado algunas dudas:
    1. El virus contra el que se ha desarrollado la vacuna es el MVA con 4 genes del VIH insertados: ¿quién ha llevado a cabo la inserción y dónde? ¿de dónde ha obtenido los 4 genes para insertarlos?
    2. Las personas vacunadas no estaban infectadas por el VIH ni han sido infectadas posteriormente: ¿cuales son los criterios seguidos para establecer que la vacuna ha funcionado?
    Si puedes aclarármelas, gracias.
    Un saludo.
    Jesús.

  • Enhorabuena Lucas!!!
    La foto es un poco, cacique a la española, con el jefe en medio. Pero el descubrimiento debe de merecer la pena. Por cierto, esto donde se va a publicar, espero que sea como poco en Nature, Sience porque por lo menos ruido está armando y además se lo merece.

  • Muchas felicidades. conociendo de primera mano lo difícil que es montar un ensayo clínico no queda más que felicitar por el logro y el camino recorrido.

  • A ver, primero disculparme por contestar tan tarde, y segundo, por partes:

    @Makö 😉 Se utilizó una construcción que tenía marcadores, pero que estaba diseñada de forma que, una vez dentro del virus, los flancos del marcador recombinaran por recombinación homóloga y se escindiera. Sí, mola mucho. Y sí, luego secuencíabamos.

    @Borja: No se espera una vacuna profiláctica neutralizante que elimine el virus por completo. El tema es que tu sistema inmunológico pueda combatir al virus manteniéndolo a raya.

    @Jesús García: Como comento en el artículo GeneArt nos hizo una construcción sintética de los 4 genes. La inserción se realizó en el CNB por Carmen E.Gómez.
    «Funciona» es un término amplio y su significado depende de lo que se busca en cada ensayo. Fase I es para ver que se producen respuestas inmunológicas tras la vacunación, no se mide protección. La respuesta inmunológica inducida es más que satisfactoria. Por eso se dice que «funciona».

    En general, para el resto. Sin marcadores «vas a ciegas para picar placas» pero las placas, como cualquier placa viral se puede usar para infectar otras células y ver por WB que se expresan los antígenos de VIH. Por PCR con primers que están dentro etc etc…

    Un saludo a todos !

  • […] Diez años hasta la vacuna, un relato desde dentro de lo que ha supuesto llegar hasta el punto actual, sirve para dar una idea de lo que ha supuesto llegar hasta este punto, y también es muy recomendable leer Diez claves para entender los resultados y el futuro de la vacuna española contra el SIDA, el resumen para profanos de cómo está la cosa y de lo que queda por delante. […]

  • Hola Sonicando…
    Muchas gracias por tu blog… me encanta.
    Yo tengo una duda que consultarte… Se demostró la alta efectividad de la vacuna como vacuna preventiva y en octubre del año pasado se iba a probarla en portadores para ver si además sirve como vacuna profiláctica.
    Tengo entendido que este proceso tarda alrededor de unas 48 semanas, en donde se van registrando los datos… (no creo en los milagros, porque no quiero hacerme ilusiones, pero…) ¿Qué pasaría si se demuestra que es profiláctica?… Se debería necesariamente esperar los ensayos de fase II y III para recién ahí «comercializarla» o inocularla en pacientes de los demás hospitales españoles? En otras palabras, tendría que esperarse sí o sí tantos años? 🙁
    Muchas gracias por tu respuesta.
    Un abrazo.

  • @Jesús García: Como comento en el artículo GeneArt nos hizo una construcción sintética de los 4 genes. La inserción se realizó en el CNB por Carmen E.Gómez.
    “Funciona” es un término amplio y su significado depende de lo que se busca en cada ensayo. Fase I es para ver que se producen respuestas inmunológicas tras la vacunación, no se mide protección. La respuesta inmunológica inducida es más que satisfactoria. Por eso se dice que “funciona”.

    Osea que todo esto no tiene nada que ver con la naturaleza ni con seres vivos ni con la salud, son construcciones sintéticas, ciencia-ficción…

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Lucas Sánchez (1983)

Nací en Valencia y estudié Bioquímica en la Universidad Autónoma de Madrid. Investigué durante casi 10 años en el Centro Nacional de Biotecnología en el diseño de vacunas para enfermedades prevalentes en el tercer mundo. Durante todos aquellos años tonteé todo lo que pude con el periodismo y la divulgación científica, escribiendo para Público, Materia, Naukas y más recientemente para El País y Radio Nacional de España. Finalmente decidí montar mi propia agencia de comunicación científica: Scienseed.

Fuera del ámbito científico fui guitarrista de los Leftover Lights, banda con la que edité dos discos de estudio “Turning the lights on” (2012) y “Universe” (2014). He escrito una novela que se llama “Impostores” (2012) y, desde entonces, siempre está a puntito de salir la segunda.